Es ist seit langem bekannt, dass Amyloid Beta, ein körpereigenes Protein, eine Schlüsselrolle bei der Auslösung der Alzheimer-Krankheit im Gehirn spielt. Lukas Busch, Doktorand bei Prof. DR. Bernd Bufe, hat am Standort Zweibrücken der FH Kaiserslautern neue Rezeptoren entdeckt, die viele verschiedene Amyloid-beta-Varianten erkennen und damit den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen könnten. Zu diesen Ergebnissen und ihrer Bedeutung sind soeben zwei aktuelle Publikationen erschienen.
Das Gehirn hat ein eigenes Immunsystem. Die sogenannten Mikrogliazellen durchkämmen das Denkorgan auf der Suche nach Eindringlingen oder Verletzungen. Wenn sie auf hirnschädliche Substanzen treffen, werden sie aktiviert und lösen entzündliche Prozesse aus. Dieser Mechanismus ist eigentlich eine gute Sache, um Keime und Giftstoffe abzuwehren. Doch wenn Mikrogliazellen auf Ablagerungen des körpereigenen Beta-Amyloid-Proteins treffen, verursacht die Entzündung irreversible Schäden am Hirngewebe. „Wenn das passiert, wird ein Teufelskreis schädlicher Reaktionen ausgelöst. Nervenzellen werden zerstört und das Gehirn kann tatsächlich zerhackt werden“, erklärt Professor Dr. Bernd Bufe den Prozess.
Die genauen Gründe, warum Beta-Amyloid diesen Schaden verursacht, sind nur teilweise geklärt. Es gibt mehr als hundert Varianten von Beta-Amyloid, von denen bisher nur zwei oder drei gut untersucht wurden. „Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass es sehr wichtig ist, sich insbesondere wenig untersuchte Varianten genauer anzusehen“, sagt der Leiter der Forschungsgruppe. Die Forschungsgruppe hat drei Rezeptoren identifiziert, die besonders viele dieser Varianten erkennen können. Einige von ihnen kommen sogar häufiger im Gehirn vor als bisher gut untersuchte Formen.
Die genaue Rolle der Rezeptoren im Gehirn ist derzeit noch unklar. Die Forschungsgruppe stellte die Hypothese auf, dass einer der neu entdeckten Rezeptoren (FPR1) eine Entzündungsreaktion nach einer Exposition gegenüber Amyloid-beta auslöst, während ein anderer Rezeptor (FPR2) vermutlich dazu beiträgt, Zellschäden an Nervenzellen des Gehirns zu begrenzen. Dieses reagiert nach den Messdaten der Arbeitsgruppe leider nur auf größere Mengen Beta-Amyloid, sodass vorher schon viele Schäden im Körper eingetreten sein können. Es könnte also sinnvoll sein, Medikamente einzusetzen, die den hilfreichen Rezeptor aktivieren und den schädlichen Rezeptor blockieren, um die Immunantwort im Gehirn zu begrenzen. Über den dritten Rezeptor (FPR3) ist derzeit fast nichts bekannt. Da es nicht im Gehirn vorkommt, ist eine Beteiligung an Alzheimer erst im Spätstadium der Erkrankung möglich.
Für die weitere Untersuchung dieser Rezeptoren in Zellmodellen findet die Arbeitsgruppe am Campus Zweibrücken der FH Kaiserslautern nahezu ideale Bedingungen für diese Arbeiten vor. „Unsere Arbeitsgruppen-Laborteams können sich mit denen der Leibnitz-Institute messen“, sagt Professor Dr. Überzeugtes Schnauben. Auch Doktorand Lukas Busch hat hier studiert und berichtet: „Der Studiengang Applied Life Sciences an der FH Kaiserslautern ist sehr modern und bereitet auf viele Berufsfelder vor. Meine Kollegen arbeiten mittlerweile für namhafte Unternehmen wie Biontech oder Boehringer.“
Nicht zuletzt deshalb haben die Zweibrücker Forscher die Reaktion der Rezeptoren bislang vor allem in Zellkulturexperimenten untersucht. In der nächsten Phase ihres Forschungsprojekts werden sie vor allem versuchen, ihre Erkenntnisse in Mausmodellen zu bestätigen. Wenn alles gut geht, könnte das Endergebnis ein Medikament sein, das den Ausbruch von Alzheimer stoppt oder verlangsamt. „Studien von Kollegen zeigen bereits ermutigende Ergebnisse im Tiermodell. Deshalb beantragen wir derzeit Fördermittel für weitere Forschungen“, erklärt Prof. DR. Bufe: „Leider wird es in Deutschland immer schwieriger, Genehmigungen für Tierversuche zu bekommen.“ Natürlich hält er es für sinnvoll, Tiere so weit wie möglich zu schützen, aber die extrem strengen neuen Antragsverfahren und langen, unflexiblen Genehmigungsverfahren machten es Wissenschaftlern in der Bundesrepublik zunehmend unmöglich, ihre Forschung im Tiermodell fortzusetzen. „Ich kenne mehrere Kolleginnen und Kollegen, die dieses Jahr auf Tierversuche verzichten müssen, weil sie den bürokratischen Aufwand und die hohen Kosten nicht mehr bewältigen können, obwohl diese Experimente auch in den kommenden Jahrzehnten für die Arzneimittelentwicklung unverzichtbar sein werden“, sagt die Lehrerin .Schnauben. Es ist daher erfreulich, dass es der Arbeitsgruppe bereits gelungen ist, die renommierte Forschungsgruppe von Prof. DR. Frank Kirchhof vom Universitätsklinikum Homburg/Saar für eine Mitarbeit. Gemeinsam wollen sie die Alzheimer-typischen Entzündungsprozesse im lebenden Mäusegehirn direkt beobachten und die Entzündungsreaktionen durch die Gabe von Rezeptoragenten lindern.
Mehr Informationen:
Forschungsarbeit: Amyloid beta und seine natürlichen N-terminalen Varianten sind potente Aktivatoren des humanen und Maus-Formylpeptidrezeptors 1″ Busch L, Al Taleb Z, Tsai YL, Nguyen VTT, Lu Q, Synatschke CV, Endres K, Bufe B: Journal of Biologische Chemie DOI:10.1016/j.jbc.2022.102642
Übersichtsartikel: Die verborgene Rolle nicht-kanonischer Amyloid-β-Isoformen bei der Alzheimer-Krankheit. Busch L, Eggert S, Endres K, Bufe B. Cells. DOI: 10.3390/Zellen11213421.