Verblüffend ähnlich: Fehlgefaltete Amyloid-Beta- und -Tau-Proteine können sich auch im Gehirn von Menschen mit Down-Syndrom anreichern. Wie bei der Alzheimer-Demenz können diese Plaques ihre Fehlfaltung auf andere Proteine übertragen: Sie sind Prionen, wie Infektiositätstests mit Zellkulturen nun gezeigt haben. Das könnte erklären, warum Menschen mit Trisomie 21 oft früh an Demenz erkranken. Obwohl Alzheimer und diese Demenz mit Down-Syndrom völlig unterschiedliche Ursachen haben, sind die neurodegenerativen Mechanismen im Gehirn offenbar ähnlich.
Im Verlauf der Alzheimer-Demenz sterben Nervenzellen im Gehirn ab, wodurch die geistigen Fähigkeiten der Betroffenen immer schlechter werden. Ausgelöst wird die Krankheit durch fehlgefaltete Proteine Amyloid Beta (Aβ) und Tau, die sich als Plaques und Fibrillen im Gehirn ansammeln und die Kommunikation zwischen Nervenzellen stören. Diese fehlgefalteten Proteine werden heute bei Alzheimer-Patienten als Prionen klassifiziert, also infektiöse Proteine, die normale Proteine in die gleiche fehlgefaltete Form zwingen können.
Prionen auch beim Down-Syndrom?
Alzheimer ist jedoch nicht die einzige neurodegenerative Erkrankung, an der fehlgefaltete Proteine beteiligt sind: Auch eine Form der Demenz, die bei Menschen mit Down-Syndrom häufig vorkommt, könnte auf diese Prionen zurückzuführen sein. Etwa die Hälfte der Menschen mit Trisomie 21 erlebt nach dem 40. Lebensjahr eine fortschreitende, Alzheimer-ähnliche Verschlechterung der Gehirnzellen. Und sie bilden auch Plaques und Fibrillen aus Amyloid-Beta- und Tau-Proteinen. Allerdings war bisher unklar, ob diese Proteine ihre Fehlfaltung weitergeben können.
Für ihre Studie untersuchten Forscher um Carlo Condello von der University of California, San Francisco, das Infektionspotential von Proteinplaques bei Down-Demenz genauer. Dazu isolierten sie Amyloid- und Tau-Proteine aus Gehirngewebeproben von 28 verstorbenen Menschen mit Down-Syndrom und 14 Proben von gesunden Kontrollpersonen. Die resultierenden Proteinlösungen gaben sie in verschiedenen Verdünnungen menschlichen Zellkulturen zu.
Übertragbare Fehlfaltungen auch bei Demenz nach unten
Das Ergebnis: „Mit wenigen Ausnahmen haben wir in fast allen Patientenproben von Down eine robuste Infektiosität von Amyloid-Beta- und Tau-Prionen gemessen“, berichten Condello und Kollegen. Die fehlgefalteten Proteine in den Gewebeproben führten auch dazu, dass sich Beta-Amyloid- und Tau-Proteine in zuvor gesunden Zellkulturen falteten. “Dies bestätigt, dass Demenz beim Down-Syndrom eine doppelte Prionenkrankheit ist, wie Alzheimer”, sagte das Team.
In einem weiteren Test verglichen die Forscher die Infektiosität von Prionen in Gehirnproben von 26 Patienten mit Down-Demenz mit denen von Menschen mit früh einsetzender genetischer Alzheimer-Demenz. Zellkulturtests zeigten vergleichbare Übertragbarkeitsraten für fehlgefaltete Amyloid-Beta- und -Tau-Proteine. „Zusammengenommen liefern diese Daten einen eindeutigen Beweis dafür, dass Down-Syndrom, Alzheimer und familiäre Alzheimer-Krankheit Amyloid-Beta- und Tau-Prionen produzieren, obwohl sie sehr unterschiedliche Ursachen haben“, stellen die Forscher fest.
Erklärung der Demenzneigung bei Trisomie 21
Die Studie bestätigt auch eine verbreitete Hypothese darüber, wie sich Alzheimer im Gehirn entwickelt. Folglich treten fehlgefaltete Beta-Amyloide früh in der Krankheit auf und leiten dann die Bildung von fehlgefalteten Tau-Prionen ein. „In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung fanden wir bei zwei der jüngsten Personen mit Down-Syndrom (19 und 25 Jahre alt) robuste Mengen an Beta-Amyloid-Prionen, aber vernachlässigbare Mengen an Tau-Prionen“, berichten die Wissenschaftler.
Dass die Krankheit von amyloiden Prionen ausgeht, könnte erklären, warum Menschen mit Down-Syndrom so häufig an Demenz erkranken: Das Gen für Amyloid-beta-Proteine liegt auf Chromosom 21, das Menschen mit Down-Syndrom in dreifacher Ausfertigung haben. Infolgedessen produzieren sie deutlich mehr Beta-Amyloid als neurotypische Menschen, wodurch sie einem höheren Risiko ausgesetzt sind, früh im Leben Plaques des schädlichen Proteins zu entwickeln.
Möglicherweise eines Tages behandelbar
Indem sie mehr über den Verlauf der Alzheimer-Krankheit bei Menschen mit Down-Syndrom erfahren, profitieren die Forscher vor allem von einem: Bei Trisomie 21 lassen sich bereits in jungen Jahren hohe Konzentrationen von Prionen nachweisen. Laut Condellos Kollege Stanley Prusiner ist es für Menschen mit Alzheimer oft schwierig zu unterscheiden, welche Veränderungen im Gehirn altersbedingt und welche auf Prionenaktivität zurückzuführen sind.
Menschen mit Down-Syndrom könnten laut Condello daher helfen, mehr über die Entstehung von Alzheimer zu erfahren und so möglicherweise ein Mittel zu finden, das den Ausbruch der Krankheit überhaupt verhindern kann. (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, doi:10.1073/pnas.2212954119)
Quelle: University of California – San Francisco, Proceedings of the National Academy of Sciences
24. November 2022
-Anna Manz