11.11.2022
Auch die Ergebnisse der internationalen Studie unter Beteiligung des Exzellenzclusters PMI weisen auf einen bisher unbekannten Entstehungsweg chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen hin.
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Das Besondere an der Studie ist einerseits ihr Umfang und andererseits die methodische Herangehensweise. Um Anomalien im Genom von Patienten mit Morbus Crohn zu erkennen, verglich ein internationales Konsortium DNA-Proben von etwa 30.000 Menschen mit Morbus Crohn und 80.000 Kontrollpersonen ohne die Krankheit. Ziel war es, genetische Varianten zu finden, die Menschen anfällig für entzündliche Darmerkrankungen (CED) machen. Die Forschungsmethode war die sogenannte Exom-Sequenzierung. Hier werden alle proteinkodierenden Genomregionen sequenziert. Bislang werden Patientengenome vor allem in genomweiten Assoziationsstudien auf Auffälligkeiten untersucht. „In der neuen Studie haben wir genetische Varianten in zehn Genen identifiziert, die die Anfälligkeit für Morbus Crohn erhöhen. Dabei wurden Veränderungen in sechs Genen in Regionen identifiziert, die zuvor nicht mit Morbus Crohn in Verbindung gebracht wurden“, erklärt Professor Andre Franke vom Exzellenzcluster „Präzision“. Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI), der mit seiner Arbeitsgruppe an der Studie beteiligt war. Die Ergebnisse wurden im renommierten Fachjournal „Nature Genetics“ veröffentlicht und bieten neue Ansatzpunkte für die weitere Erforschung der Krankheitsursachen. „Mit der Entdeckung neuer Risikogene hat uns die Gruppe von Professor Franke in der Klinik enorm geholfen. Diese Gene, die in bisherigen Studien des Genoms noch nicht nachgewiesen wurden, werden zu neuen Ansätzen für Therapieverfahren führen“, sagt PMI-Sprecher Professor Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH). Campus Kiel und Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des UKSH, Campus Kiel.
Genetische Untersuchungen werden verwendet, um nach den Ursachen von Krankheiten zu suchen
Morbus Crohn ist eine die Lebensqualität einschränkende Erkrankung, die durch chronische und wiederkehrende Entzündungen des Magen-Darm-Traktes gekennzeichnet ist. Die Ursachen der Krankheit sind nicht ausreichend erforscht. Es wird angenommen, dass es durch eine überaktive Immunantwort bei genetisch anfälligen Personen ausgelöst wird. Obwohl es Medikamente gibt, die bei vielen Betroffenen helfen können, die Symptome zu lindern, gibt es keine Heilung und schwere Ausbrüche sind häufig. Frühere genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben mehr als 200 Regionen des Genoms identifiziert, die mit Morbus Crohn assoziiert sind. Diese Studien beschränken sich jedoch auf die Suche nach bestimmten, bereits bekannten Varianten. „Außerdem offenbaren diese Studien oft Veränderungen, die nicht in einer proteinkodierenden Region zu finden sind. Das erschwert die Identifizierung der betroffenen Gene“, erklärt Co-Autorin Dr. Britt-Sabina Loescher, Postdoc in Frankes Arbeitsgruppe am IKMB. Daher wurde die großangelegte Exom-Sequenzierungsstudie unter der Leitung von Arbeitsgruppen am Broad Institute des Massachusetts Institute of Technology, Harvard University, und am Wellcome Sanger Institute, Cambridge, durchgeführt, um GWAS zu ergänzen, biologische Ziele besser zu definieren und zu seltene erkennen. Varianten.VEREINIGTE STAATEN. Die Studie umfasste Proben aus mehr als 35 Zentren weltweit, einschließlich derer aus der IBD-Kohorte des Exzellenzclusters PMI. Dies führte zu einer Gesamtstichprobe von etwa 30.000 Patienten und 80.000 Kontrollen. Nur mit dieser großen Anzahl an Proben ist es möglich, seltene krankheitstreibende Varianten zu identifizieren. „Die kürzlich entdeckten Risikovarianten für Morbus Crohn unterstreichen nicht nur die zentrale Rolle der angeborenen und adaptiven Immunzellen und der Autophagie (dem ‚Recycling-Programm‘ der Zelle‘) bei der Krankheitsentstehung, sondern zeigen auch die Rolle mesenchymaler Zellen bei Darmentzündungen auf.“ Damit tragen sie dazu bei, die genetischen Wurzeln entzündlicher Darmerkrankungen zu erforschen und liefern neue Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien“, betont Ko-Autor Professor Stefan Schreiber. Mesenchymale Zellen sind eine Art von Stammzellen, die im Darm vorkommen. Sie spielen eine Rolle bei der Reifung, Migration und Rekrutierung von Immunzellen. Offenbar trägt eine Störung dieser Zellen dazu bei, Darmentzündungen auszulösen und aufrechtzuerhalten.
Methoden der Genomanalyse
Next-Generation-Sequencing, kurz NGS, ist eine Technologie zur Hochdurchsatz-DNA-Analyse, die in der modernen Gendiagnostik häufig zur Abklärung von Erbkrankheiten eingesetzt wird. Bei dieser Methode können alle Gene des menschlichen Genoms parallel sequenziert werden, um kleinste Veränderungen wie Mutationen zu identifizieren. Für den Test genügt eine Blut- oder Gewebeprobe, aus der DNA gewonnen werden kann. Mit NGS kann das Genom untersucht werden, entweder das gesamte Genom oder beispielsweise nur die proteinkodierende Region (Exom).
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) suchen nach Krankheitsrisikofaktoren. In diesen Studien suchen die Forscher nach typischen Veränderungen im gesamten Erbgut und sehen, ob diese Veränderungen bei Menschen mit bestimmten Krankheiten häufiger auftreten. Dazu werden mit sogenannten Biochips (SNP-Arrays) zwischen Hunderttausende und mehrere Millionen Positionen im Genom analysiert. Dabei werden nur bestimmte Positionen im Genom gesucht, die als variabel bekannt sind. Veränderte Genregionen müssen nicht zwangsläufig mit der Erkrankung in ursächlichem Zusammenhang stehen. Sie sind jedoch mit der Krankheit assoziiert, dh auf bekannte oder unbekannte Weise mit ihr verbunden. ____________
(Frederike Buhse, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronisch entzündliche Erkrankungen) ____________Quellen: idw-online.de, Exzellenzcluster Precision Medicine for Chronic Inflammatory Diseases, Nature Genetics