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Es gibt einen Ansatz für eine bessere Behandlung
von Dr. Markus Neitzert
(17.06.2022) Die Genesung von schwerem COVID-19 ist durch die allmähliche Abnahme bestimmter weißer Blutkörperchen und Veränderungen in den molekularen Kontrollen des Immunsystems gekennzeichnet. Zu diesem Ergebnis kommt ein internationales Forscherteam unter Koordination des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), das im Fachmagazin „Cell Reports Medicine“ berichtet.
Die Wissenschaftler untersuchten das Blut von 139 intensivmedizinisch behandelten Patienten. Mit Hilfe einer neuen Methode der Datenanalyse identifizierten sie – trotz individueller Unterschiede im zeitlichen Krankheitsverlauf – Mechanismen von allgemeiner Bedeutung, die den Genesungsprozess aus immunologischer Sicht charakterisieren. Diese Ergebnisse zeigen einen neuen Ansatz zur Beurteilung des Krankheitsstatus, der zu einer spezifischeren und damit wirksameren Behandlung beitragen könnte.
Die aktuelle Studie ist das Ergebnis eines internationalen Projekts, bei dem das DZNE mit dem Helmholtz Zentrum München, dem Technion Institute in Israel und der Universität Radbourg in den Niederlanden zusammengearbeitet hat. Die Herausforderung für die Wissenschaftler bestand darin, Ähnlichkeiten in den Daten verschiedener Patienten zu identifizieren. Denn wie bei vielen anderen Erkrankungen kann auch bei COVID-19 der Genesungsprozess von Person zu Person sehr unterschiedlich sein, was sich beispielsweise darin widerspiegelt, wie sich Symptome entwickeln und wie lange ein Krankenhausaufenthalt dauert.
“Das macht es schwierig, verallgemeinerbare zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die der Krankheit zugrunde liegen. Diese Erkenntnisse sind jedoch wichtig für das Verständnis der Natur der Krankheit und der Körperreaktion und damit auch für die Entscheidung über die optimale Behandlung”, sagt der Bioinformatiker und Genomforscher DR. Amit Frischberg, Erstautor der aktuellen Fachpublikation. “Deshalb haben wir eine neue Methode verwendet, die wir kürzlich entwickelt haben, um die Daten zu analysieren. Unser rechnerischer Ansatz ist darauf ausgelegt, gemeinsame Muster in der Vielzahl unterschiedlicher Patientenbefunde zu identifizieren, die möglicherweise nicht offensichtlich sind.”
Bluttests
COVID-19 kann viele Organe betreffen. Es ist jedoch bekannt, dass die Krankheit maßgeblich von der Immunantwort beeinflusst wird. „Diese Reaktion spiegelt sich im Blut wider, denn dort zirkulieren die weißen Blutkörperchen“, sagt Frishberg. „Diese Zellen sind essentielle Bestandteile des Immunsystems. Daher konzentrierte sich unsere Studie auf das Blut von Patienten.“
Insgesamt untersuchten die Forscher Blutproben von 139 Erwachsenen im Alter zwischen 21 und 86 Jahren, von denen die meisten Männer waren. Die Daten stammen aus drei verschiedenen Kohorten. Alle Patienten waren auf einer Intensivstation versorgt und beatmet worden: 105 erholten sich so weit, dass sie von der Intensivstation entlassen werden konnten, während 34 starben. Bei den meisten der hier untersuchten Personen wurden mehrere Blutproben entnommen, meist innerhalb eines Zeitraums von etwa drei Wochen nach Aufnahme auf der Intensivstation. Einige Patienten gaben ihren Gesundheitszustand drei Monate nach der Aufnahme auf der Intensivstation (und der anschließenden Entlassung) auch selbst an.
Ein roter Faden
Die Analyse zeigte, dass der Genesungsprozess von einer allmählichen Verringerung der Zahl der sogenannten Neutrophilen begleitet wurde. Sie sind die häufigsten weißen Blutkörperchen und fungieren als eine der ersten Verteidigungslinien gegen Krankheitserreger im Arsenal des Immunsystems. „Wir haben festgestellt, dass Patienten mit schwerem COVID-19 einen hohen Spiegel an reifen, voll entwickelten Neutrophilen in ihrem Blut haben, die während des Genesungsprozesses abnehmen. Die Anzahl anderer weißer Blutkörperchen ändert sich ebenfalls als Blut „Es ist normal, einige sind unten und andere sind Allerdings sind diese Veränderungen weniger ausgeprägt als bei Neutrophilen”, sagt Frishberg.
„Wir sehen auch, dass bei Intensivpatienten eine Zunahme reifer Neutrophiler über einen längeren Zeitraum zu einer hohen Todeswahrscheinlichkeit führt. Dies liegt möglicherweise daran, dass die stetige Zunahme mit einer überschießenden Immunreaktion einhergeht und daher die Zahl dieser Zellen im Blut könnte als Biomarker dienen und für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs aussagekräftiger sein als andere derzeit diskutierte Biomarker.“
Die Forscher entdeckten auch andere Veränderungen während der Genesung, die sich auf molekulare Signalwege und Regulationsmechanismen des Immunsystems auswirken. „Bemerkenswert an unseren Ergebnissen ist, dass die Genesung bei allen Patienten trotz der individuellen Unterschiede im zeitlichen Krankheitsverlauf dem gleichen biologischen Muster folgte. Es gibt also sozusagen einen roten Faden.“ Wir haben keinen gefunden Beweise in unseren Daten, dass der Genesungsprozess nach einer schweren COVID-19-Erkrankung unterschiedliche Wege gehen kann”, sagt Frischberg.
Transkriptom-Ausrichtung
Für ihre Analyse stützten sich die Wissenschaftler vor allem auf Bluttranskriptome. Diese Datensätze spiegeln die Genaktivität aller Blutzellen zu einem bestimmten Zeitpunkt wider. In der Regel werden mehr als 10.000 verschiedene Gene erfasst. „Bluttranskriptome liefern ein sehr detailliertes Bild des Immungeschehens“, sagt Professor Joachim Schultze, Direktor der Systemmedizin am DZNE und Professor an der Universität Bonn, der auch an der aktuellen Studie beteiligt war. „Die Analyse solch komplexer Daten erfordert computergestützte Methoden. Hier kam unser neuer Ansatz ins Spiel.“
Die von den Forschern verwendete Methode basiert auf einem Rechenalgorithmus, der alle Transkripte verschiedener Patienten in eine gemeinsame Reihenfolge bringt. „Dies basiert auf Ähnlichkeiten und der Annahme, dass alle genesenen Patienten letztendlich den gleichen Genesungsverlauf haben werden. Eine Möglichkeit, darüber nachzudenken, ist, dass jedes Transkriptom eine Momentaufnahme des Krankheitszustands darstellt, aus dem sich das nächste „ähnlich wie viele“ entwickelt Einzelbilder machen schließlich einen Film aus”, sagt Schultze. Aus dieser Reihe experimentell gewonnener individueller Transkriptome wird ein Modell berechnet, das den kontinuierlichen Verlauf des Genesungsprozesses widerspiegelt. Die biologische Dynamik im Laufe der Zeit wird durch vom Algorithmus berechnete Parameter charakterisiert.
„Weil der Genesungsprozess individuell unterschiedlich sein kann, kann die gleiche Immunsituation bei verschiedenen Patienten zu unterschiedlichen Zeiten auftreten. Daher ist der zeitliche Verlauf kein geeigneter Parameter, um die Entwicklung des Genesungsprozesses auf biologischer Ebene zu erfassen“, erklärt Schultze. „Unsere Methode basiert daher auf der Berechnung eines Parameters namens Pseudozeit, der jeder Patientenprobe zugeordnet wird. Ein niedriges Pseudotempo stellt einen schweren Zustand oder eine anfängliche Erholungsphase dar, während ein hohes Pseudotempo eine fortgeschrittene Erholungsphase darstellt.
Aus diesem Modell konnten die Forscher ihre Vorstellungen über den Rückgang der Neutrophilen und Veränderungen der Regulationsmechanismen gewinnen, die aus den Rohdaten nicht ersichtlich waren. Außerdem konnten sie durch den Zugriff auf Daten aus verschiedenen Kohorten ihre Ergebnisse validieren und überprüfen, ob die Hypothesen, auf denen ihr Modell basierte, wirklich mit den experimentellen Befunden übereinstimmten.
„Unsere Studie zeigt, wie mithilfe von Algorithmen und Modellierung Informationen aus komplexen Daten extrahiert werden können. Wir glauben, dass dies ein leistungsstarker Ansatz mit breitem Anwendungspotenzial ist. Viele Krankheiten sind durch heterogene und patientenspezifische Genesungsprozesse gekennzeichnet. Dies ist unsere Analysemethode könnte auch für die Erforschung anderer Krankheiten als COVID-19 nützlich sein“, sagt Schultze. „Kurz gesagt stellt unsere Studie einen neuen Ansatz zur Beurteilung des Genesungsstatus von Intensivpatienten auf der Grundlage von Bluttranskriptomen dar. Dies könnte zu einer spezifischeren und damit effektiveren Behandlung von VOCID-19 beitragen. Vor diesem Hintergrund wäre es lohnenswert prüfen, inwieweit diese Untersuchungen im klinischen Alltag umsetzbar sind.“
Über das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
Das DZNE ist ein von Bund und Ländern finanziertes Forschungsinstitut mit bundesweit zehn Standorten. Es befasst sich mit Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems wie Alzheimer, Parkinson und ALS, die mit Demenz, Bewegungsstörungen und anderen schwerwiegenden Gesundheitsproblemen einhergehen. Bis heute gibt es keine Heilung für diese Krankheiten, die unzählige Patienten, ihre Familien und das Gesundheitssystem stark belasten. Ziel des DZNE ist es, neue Strategien zur Prävention, Diagnose, Versorgung und Behandlung zu entwickeln und umzusetzen. Dazu kooperiert das DZNE mit Universitäten, Universitätskliniken und anderen Einrichtungen im In- und Ausland. Das Institut ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und gehört zu den deutschen Zentren der …