Warum sterben Männer im Durchschnitt früher als Frauen? Eine Erklärung dafür könnte sein, dass das Y-Chromosom in manchen Körperzellen mit zunehmendem Alter verloren geht. Forscher haben zuvor vermutet, dass dies das Risiko für Krebs, Alzheimer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen könnte. Eine neue Studie liefert den ersten direkten Beweis dafür, wie Zellen ohne Y-Chromosom das Herz und andere Organe schädigen. Darüber hinaus schlagen Forscher eine mögliche pharmakologische Behandlung vor, die bei Mäusen vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat.
Während der Embryonalentwicklung bestimmen die Geschlechtschromosomen, ob der Embryo männliche oder weibliche Geschlechtsmerkmale entwickelt. Frauen haben zwei X-Chromosomen, Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom.Obwohl das Y-Chromosom lebenslang in den männlichen Fortpflanzungszellen vorhanden ist, wird es nach bisherigen Erkenntnissen bei manchen Männern mit zunehmendem Alter zu anderen Körperzellen abgebaut. Da dabei eine mosaikartige Mischung von Zellen mit und ohne Y-Chromosom entsteht, spricht man von Y-Chromosom-Mosaik-Verlust (mLOY, loss of Y chromosome mosaic). Etwa 20 Prozent der 60-jährigen Männer und 40 Prozent der 70-jährigen Männer sind betroffen.
Daten von Menschen und Mäusen
„Frühere Forschungen haben gezeigt, dass mLOY mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Männern und verschiedenen Alterskrankheiten verbunden ist, aber ein kausaler Zusammenhang wurde noch nicht hergestellt“, berichtet ein Forschungsteam unter der Leitung von Soichi Sano von der University of Virginia School of Medicine in der Vereinigte Staaten von Amerika. Um herauszufinden, ob und wie sich der Verlust des Y-Chromosoms tatsächlich auf das Sterberisiko bei Männern auswirkt, gingen die Forscher zweigleisig vor.
Einerseits manipulierten sie Mäuse gentechnisch so, dass etwa zwei Drittel ihrer Blutstammzellen kein Y-Chromosom trugen, ähnlich wie bei Männern mit mLOY. Die Forscher beobachteten, wie lange diese mLOY-Mäuse im Vergleich zur Kontrollgruppe lebten, welche Krankheiten sie entwickelten und welche Mechanismen dahinter steckten. Andererseits verglichen sie die Ergebnisse mit Daten zur menschlichen Gesundheit. Dazu nutzten sie die UK Biobank, eine große biomedizinische Datenbank mit Langzeitdaten von rund 500.000 Teilnehmern.
Einfluss auf das Immunsystem
Das Ergebnis: Mäuse mit mLOY starben früher als der Durchschnitt und hatten mehr Herzerkrankungen und eine reduzierte Herzfunktion. „Die Untersuchung von mLOY-Mäusen zeigte eine Zunahme von Herznarben, bekannt als Fibrose“, berichtet Co-Autor Lars Forsberg von der Universität Uppsala in Schweden. „Wir sehen, dass mLOY eine Fibrose verursacht, die zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion führt.“ Auf mechanistischer Ebene fanden die Forscher heraus, dass weiße Blutkörperchen, Makrophagen genannt, die kein Y-Chromosom haben, den TGF-beta1-Wachstumsfaktor im Herzen aktivieren. Dieser Signalstoff ist an Entzündungsreaktionen beteiligt und bewirkt bei Überaktivität die beobachtete Heilung des Herzgewebes.
Die Auswertung von Daten der UK Biobank bestätigte diese Ergebnisse. „Die Daten zeigen, dass Männer mit einem höheren Anteil an weißen Blutkörperchen mit mlOY in ihrem Blut ein höheres Risiko haben, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben“, sagte Forsberg. „Diese Beobachtung stimmt mit den Ergebnissen des Mausmodells überein und weist darauf hin, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat.“
Mögliche Therapie?
Aus Sicht der Forscher könnten ihre Erkenntnisse dabei helfen, eine Therapie zu finden, um die Auswirkungen des Y-Chromosom-Verlusts in Zukunft medikamentös abzumildern. Ein Medikament, das die TGF-beta1-Hyperaktivität verlangsamt, wurde bereits zugelassen. Das Medikament wurde bisher bei chronischer Lungenfibrose, Heilung von Lungengewebe, eingesetzt. Sano und seine Kollegen verabreichten das Medikament experimentell einigen ihrer mLOY-Mäuse, und tatsächlich: So behandelte Tiere zeigten weniger Narben am Herzen und lebten länger als ihre unbehandelten Zapfen.
„Wenn ähnliche Mechanismen für das erhöhte Mortalitätsrisiko bei Männern verantwortlich sind, könnte eine entzündungshemmende Therapie, insbesondere die Hemmung von TGF-beta1, die Entwicklung der Krankheit bei Risikopersonen, also bei Männern, die ein High haben, reduzieren Blutanteil von Zellen mit Y-Chromosom-Verlust“, sagt Lenhard Rudolph, Leiter der Forschungsgruppe Stammzellen am Leibniz-Institut für Altersforschung Jena, der nicht an der Studie teilgenommen hat. Bevor jedoch eine entsprechende Therapie beim Menschen in Betracht gezogen werden kann, sind weitere Studien erforderlich.
Quelle: Soichi Sano (University of Virginia School of Medicine, USA) et al., Science, doi: 10.1126 / science.abn3100
© wissenschaft.de – Elena Bernard